КЛИНИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВОВЕДЕНИЕ
Marbofloxacin быстро и почти совершенно поглощено от желудочно-кишечного тракта следовать за администрированием к голодаемым животным. Знаны, что умаляют Divalent катионы вообще абсорбцию fluoroquinolones. Не были определены влияния сопутствующий питаться на абсорбции marbofloxacin. (См. взаимодействия лекарства.) В собаке, приблизительно 40% из устной дозы marbofloxacin выделяно неизменно в моче1. Экскреция в фекалиях, также как неизменное лекарство, другой главный маршрут исключения в собаках. 10 до 15% marbofloxacin метаболизированы печенью в собаках.
In vitro вязка протеина плазмы marbofloxacin в собаках была 9,1% и в котах была 7,3%. В коте, приблизительно 70% из устной дозы выделяно в моче как marbofloxacin и метаболитах с приблизительно 85% из выделянного материала как неизменное лекарство. Фармакокинетические параметры связанные с внутривенный дозировать были оценены в исследовании 6 здоровых взрослых собак бигля, и суммированы в таблице 1. Дозировать абсолютного bioavailability следовать устных планшетов к таким же животным был 94%.
Концентрация плазмы Marbofloxacin была определена с течением времени в здоровых взрослых дозах собак бигля 6 собак в группу дозировки) следовать одиночных устных (1,25 mg/lb или 2,5 mg/lb. Абсорбция устно управленных повышений marbofloxacin пропорционально над рядом дозы 1,25 до 2,5 mg/lb. Концентрация плазмы Marbofloxacin была определена с течением времени в 7 здоровых взрослых мужских котах следовать одиночной устной дозой 2,5 mg/lb. Параметры плазмы фармакокинетические следовать устный дозировать собак и кошек суммированы в диаграммах 2 и 3 и в таблице 2. основанной на терминальном полувыведении исключения и дозируя интервале, номинальные уровни достигаются после третьей дозы и предположены к составляют около 25% более большое в собаках и 35% более большое в котах чем те достиганные после одиночной дозы. Marbofloxacin широко распределено в собачьих тканях. Концентрация ткани marbofloxacin была определена в здоровых мужских собаках бигля (4 собаках в период времени) на 2, 18 и 24 часах после одиночной устной дозы (1,25 или 2,5 mg/lb) и суммирована в таблицах 3a и 3b.
Таблица 1: Параметры середины фармакокинетические следовать за внутривенной администрацией marbofloxacin до 6 взрослых собак бигля на дозировке 2,5 mg/lb.
|
Параметр
|
± SD* n=6 оценки
|
|
Полный зазор тела, (mL/h•kg)
|
94 ± 8
|
|
Том распределения на номинальном, vss,(L/kg)
|
± 1,19 0,08
|
|
AUC0-inf(μg•h/mL)
|
59 ± 5
|
|
Терминальное полувыведение исключения плазмы, t1/2(h)
|
9,5 ± 0,7
|
* SD = стандартное отклонение
Таблица 2: Параметры середины фармакокинетические следовать за администрированием планшетов marbofloxacin к взрослым собакам бигля на номинальной дозировке 1,25 mg/lb или
2,5 mg/lb и к котам на 2,5 mg/lb.†
|
Параметры
|
± SD* оценки собаки (1,25 mg/lb) n=6
|
± SD* оценки собаки (2,5 mg/lb) n=6
|
± SD* оценки кота (2,5 mg/lb) n=7
|
|
Время максимальной концентрации, tмаксимальный(h)
|
1,5 ± 0,3
|
1,8 ± 0,3
|
1,2 ± 0,6
|
|
Максимальная концентрация, cмаксимальный,(μg/mL)
|
2,0 ± 0,2
|
4,2 ± 0,5
|
4,8 ± 0,7
|
|
AUC0-inf(μg•h/mL)
|
31,2 ± 1,6
|
64 ± 8
|
70 ± 6
|
|
Терминальное полувыведение исключения плазмы, t1/2(h)
|
± 10,7 1,6
|
± 10,9 0,6
|
± 12,7 1,1
|
†дозировки середины фактические управленные к собакам была 1,22 mg/lb и 2,56 mg/lb, соответственно, и середина
фактическая дозировка управленная к котам была 2,82 mg/lb.
* SD = стандартное отклонение
Диаграмма 2: Администрирование концентрации плазмы середины (µg/mL) следовать одиночное marbofloxacin к взрослым собакам бигля на дозировках 1,25 mg/lb или 2,5 mg/lb.
* см. таблицу 4 в разделе микробиологии для данных по MIC.
Диаграмма 3: Администрирование концентрации плазмы середины (µg/mL) следовать одиночное marbofloxacin к взрослым котам на дозировке 2,5 mg/lb.
* см. таблицу 5 в разделе микробиологии для данных по MIC.
Таблица 3a: Распределение ткани следовать за одиночным администрированием планшетов marbofloxacin к взрослым собакам бигля на дозировке 1,25 mg/lb*.
|
Ткань
|
Marbofloxacin 2 часа (n=4)
|
Концентрация 18 часов (n=4)
|
(± SD μg/g) 24 часа (n=4)
|
|
пузырь
|
4,8 ± 1,1
|
2,6 ± 1,5
|
± 1,11 0,19
|
|
костный мозг
|
3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
фекалии
|
15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
|
jejunum
|
3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
|
почка
|
7,1 ±1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
легкий
|
3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
|
лимфоузлы
|
5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
мышца
|
4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
|
простата
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
кожа
|
1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* SD = стандартное отклонение
Таблица 3b: Распределение ткани следовать за одиночным администрированием планшетов marbofloxacin к взрослым собакам бигля на дозировке 2,5 mg/lb.
|
Ткань
|
Marbofloxacin 2 часа (n=4)
|
Концентрация 18 часов (n=4)
|
(± SD* μg/g) 24 часа (n=4)
|
|
пузырь
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
костный мозг
|
4,6 ± 1,5
|
± 1,28 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
фекалии
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
jejunum
|
7,8 ± 1,1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
почка
|
12,7 ±1.7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
легкий
|
5,48 ± 0,17
|
± 1,45 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
лимфоузлы
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
мышца
|
7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
± 1,20 0,12
|
|
простата
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
кожа
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* SD = стандартное отклонение
Микробиология
Основное действие fluoroquinolones заблокировать бактериальный энзим, gyrase ДНК. Во впечатлительных организмах, fluoroquinolones быстро бактерицидны на относительно низкой концентрации. Marbofloxacin бактерицидно против широкого ряда грамотрицательных и грамположительных организмов. Минимальная inhibitory концентрация (MICs) патогенов изолированных в клинических обучениях в реальных условиях выполненных в Соединенных Штатах была определена используя национальный комитет для клинических стандартов стандартов лаборатории (NCCLS), и показана в таблицах 4 и 5.
Таблица 4. MIC Values* (μg/mL) marbofloxacin против патогенов изолированных от кожи, мягкой ткани и инфекций мочевыводящих путей в собаках зачисленных в клинических исследованиях проведенных во время 1994-1996.
|
Организм
|
Но. изолятов
|
MIC50
|
MIC90
|
Ряд MIC
|
|
Intermedius стафилококка
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0.125-2
|
|
Escherichia Coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0.015-2
|
|
Mirabilis протеуса
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0.03-0.25
|
|
Бета-гемолитический стрептококк,
(не соберите a или группу b)
|
25
|
1
|
2
|
0.5-16
|
|
Стрептококк,
Энтерококк группы d
|
16
|
1
|
4
|
0.008-4
|
|
Multocida Pasteurella
|
13
|
0,015
|
0,06
|
≤0.008-0.5
|
|
Золотистый стафилококк
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0.25-0.5
|
|
Энтерококк faecalis
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Пневмония Klebsiella
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0.01-0.06
|
|
Псевдомонасы spp.
|
9
|
**
|
**
|
0.06-1
|
|
Псевдомонасы - aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0.25-1
|
* корреляция между in vitro данными по подверженности (MIC) и клиническим ответом нет
решительный.
** MIC50 и MIC90 не высчитали должное к недостаточному числу изолятов.
Таблица 5: MICValues*(μg/mL)marbofloxacinпротивпатогеновизолированныхот
инфекции кожи и мягких ткани в котах зачисленных в клинических исследованиях проведенных в 1995
и 1998.
|
Организм
|
Но. изолятов
|
MIC50
|
MIC90
|
Ряд MIC
|
|
Multocida Pasteurella
|
135
|
0,03
|
0,06
|
≤0.008-0.25
|
|
Бета-гемолитический стрептококк
|
22
|
1
|
1
|
0.06-1
|
|
Золотистый стафилококк
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0.125-1
|
|
Коринебактерия spp.
|
14
|
0,5
|
1
|
0.25-2
|
|
Intermedius стафилококка
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0.03-0.5
|
|
Энтерококк faecalis
|
10
|
2,0
|
2,0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia Coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0.015-0.03
|
|
Бацилла spp.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0.125-0.25
|
* корреляция между in vitro данными по подверженности (MIC) и клиническим ответом нет
решительный.
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ
Следующие клинические знаки были сообщены в течение клинических обучений в реальных условиях в собаках получая marbofloxacin на дозировках повседневность до 2,5 mg/lb: уменьшенный или потеря аппетита (5,4%), уменьшенной деятельности (4,4%), и тошнить (2,9%). Следующие знаки были сообщены в меньше чем 1% из случаев в собаках: увеличенная жажда, мягкая табуретка/понос, поведенческие изменения, знобить/тряся/тремор, и атаксия. Одна собака которая имела захват день прежде набор исследования испытал захват пока на терапии marbofloxacin.
Следующие клинические знаки были сообщены во время клинических обучений в реальных условиях в котах получая 1,25 mg/lb/day: понос (2,1%) и мягкая табуретка (1,4%). Тошнить было сообщен в меньше чем 1% из случаев в котах.
ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ
Порекомендованная дозировка для администрирования к собакам и кошкам marbofloxacin 1,25 mg в lb веса тела раз ежедневный, но дозировка может безопасно быть увеличена до 2,5 mg/lb.
Для обработки инфекций кожи и мягких ткани, планшеты Zeniquin следует дать на 2-3 дня за прекращением огня клинических знаков для максимума 30 дней. Для обработки инфекций мочевыводящих путей, планшеты Zeniquin должны быть управлены на по крайней мере 10 дней. Если никакое улучшение не замечено в течение 5 дней, то диагноз должен быть переоценен и различный курс терапии быть рассмотрен.
Взаимодействия лекарства
Смеси (например, sucralfate, antacids, и минеральные дополнения) содержа divalent и тривалентные катионы (например, утюг, алюминий, кальций, магний, и цинк) могут помешать с абсорбцией quinolones которые могут привести в уменшении в bioavailability продукта. Поэтому, сопутствующее администрирование quinolones с едой, дополнениями, или другими подготовками содержа эти смеси следует избежать.
Собаки
Токсичность marbofloxacin была определена в 12 - до 14 месяц-старых собаки бигля управил marbofloxacin на 2,5, 7,5 и 12,5 mg/lb/day на 42 дня. Тошня, зарумяненная кожа (обычно включая уши) и зарумянилась слизистые мембраны изредка наблюдалась во всех группах, включая контроли, но была замечена наиболее часто в группе 12,5 mg/lb. Уменьшенная потеря потребления продуктов питания и веса была значительна в 7,5 mg/lb и 12,5 группах mg/lb. Никакой клинический lameness не был замечен в любых обработанных животных. Минимальный к небольшим убытокам в сочленовной хрящевине наблюдал в 1/8 плацебо-обработанных животных и в 3/8 животных, который дали mg 12,5 marbofloxacin/lb. Макроскопически, эти убытоки были vesicles, поднятыми областями, или отжатыми, цвета свет областями. Микроскопично, эти убытоки были охарактеризованы присутсвием одного или больше из следующего: fissuring, размывание, пролиферация chondrocyte, фибриллизация, или вертикальный разделять сочленовной хрящевины. Эти убытоки хрящевины в обработанных собаках были подобны тем в собаках контроля, и не были типичны тех произведенных fluoroquinolones. В дополнение к выше патологическим изменениям, красные зоны сочленовной хрящевины были замечены макроскопически в 0/8 плацебо-обработанных собаках и в 2/8 собак от каждой из 3 marbofloxacin-обработанных групп. Эти области обычно сопоставили микроскопично с зонами vascularity сочленовной поверхности, но не смогли быть подтвержены микроскопично во всех животных. Они состояли из больших кровеносных сосудов в зрелой волосистой соединительной ткани, без индикации активного vascularization должной к медикаментозному повреждению. Они были рассмотрены, что наиболее вероятно были отработочными аномалиями или нормальными изменениями совместной поверхности и не были рассмотрены, что были связаны с медикаментозным лечением.
Marbofloxacin было управлено до 12 - до 14 месяц-старых собаки бигля на дозировке 25 mg/lb/day на 12 дня. Уменьшенное потребление продуктов питания, тошнить, обезвоживание, чрезмерное слюноотделение, треморы, зарумяненная кожа, лицевое запухание, уменьшенная деятельность и потеря веса были увидены в обработанных собаках. Никакой клинический lameness не был замечен. Как в исследовании 42 дней, больш были увидены видимые, фокусные, красные зоны сочленовной хрящевины. Эти заключения были замечены в 2/6 плацебо-обработанных собаках и в 4/6 marbofloxacintreated собаках. Фокусы были зонами fibrocartilage с видным vascularization или увеличенным vascularization subchondral косточки. Должный к возникновению микроскопично и макроскопически, эти красные фокусы были описаны как вероятно для того чтобы быть отработочными аномалиями или нормальными изменениями в сочленовной хрящевине.
Marbofloxacin управило до 3 - до 4 месяц-старое, большая порода, цел-разведенные собаки шавки на дозировке 5 mg/lb/day на 14 дня привела в маркированном lameness во всех собаках должных к сочленовным убытокам хрящевины. Lameness был сопровожен уменьшенными аппетитом и деятельностью.
Коты
Marbofloxacin было управлено на 42 последовательных дня до 24 кота приблизительно 8 месяцев старых (8 котов в группу обработки) на дозировках 2,5, 7,5 и 12,5 27,5 mg/kg/day mg/lb/day (5,5, 16,5 и). Обработка с marbofloxacin не произвела отрицательные влияния на параметрах весов тела, потребления продуктов питания, химии сыворотки, клинического анализа мочи или веса органа. Decreased поделил на сегменты нейтрофил отсчеты наблюдались в некоторых котах во всех группах обработки, включая группу плацебо, но средние отсчеты были значительно ниже в marbofloxacin-обработанных группах. В некоторых котах, абсолютные отсчеты нейтрофила были под нормальными значениями ссылки (как низкий уровень как 615 neutrophils/μL в marbofloxacin-обработанном коте и как низко как 882 neutrophils/μL в плацебо-обработанном коте). Другие гематологические замечания неблагоприятно не были повлияны на. Клинические знаки изредка были замечены в котах в самой высокой группе дозировки: чрезмерное слюноотделение в 4/8 котов и красноты pinnae уха в 2/8 котов. Были увидены макроскопические изменения в сочленовной хрящевине бедренных костей в одном коте получая 7,5 mg/lb и в 3 котах получая 12,5 mg/lb. Микроскопично, эти большие убытоки были связаны с фокусное или мультифокальное chondropathy. Микроскопическое chondropathy не связанное с макроскопическими замечаниями присутствовало также в одном коте обработанном с повседневностью 2,5 mg/lb (1X верхний конец ряда дозы) и одном дополнительном коте обработанном с повседневностью 7,5 mg/lb. Было никакое доказательство lameness в течение исследования. Периваскулярное для того чтобы отразить дерматит было увидено микроскопично в одном коте средний-дозы и 4 котах высоко-дозы. Экзамен Funduscopic доск-аттестованным офтальмологом и histologic рассмотрением сетчатки и зрительного нерва окулярными патологоанатомами не показал никакие убытоки в любых группах обработки.
Marbofloxacin также было управлено устно до 6 котов приблизительно 8 месяцев возраста на 14 последовательных дня на дозировке 25 mg/lb/day (55 mg/kg/day). Клинические знаки связанные с нетерпимостью лекарства была чрезмерным слюноотделением в 5/6 котов и краснотой pinnae уха во всех котах после 8 дней обработки. Emesis был замечен изредка в нескольких котов и умаленная деятельность была замечена в одном коте. Уменьшенный рацион питания был замечен в некоторых животных, главным образом мужчинах, сравниванный к контролям. Периваскулярный отразить дерматит увидел микроскопично в pinnae всех обработанных животных и в стандартных образцах кожи нескольких животных. Были фокусные или мультифокальные сочленовные chondropathy в 2/6 обработанных животных. Один обработанный кот имел duodenal mucosal размывание и один обработал кота имел пилорический гнойник. Были никакие замечания lameness и никаких отрицательных влияний на гематологии, клинической химии, клиническом анализе мочи, или параметрах веса органа. Рассмотрение Funduscopic доск-аттестованным офтальмологом и histologic рассмотрение сетчатки и зрительного нерва окулярными патологоанатомами не показали никакие убытоки.
Исследование было проведено для того чтобы расследовать влияние marbofloxacin на сочленовной хрящевине скелетно зрелых котов 12-14 месяцев возраста. Назначали 40 котов случайно до 4 группы в составе 10 котов каждое. Группы получили плацебо или marbofloxacin на дозировках 1,25, 3,75 или 7,5 16,5 mg/kg/day mg/lb/day (2,75, 8,25 или) на 42 последовательных дня. Были никакие связанные с обработк патологические изменения в соединениях или других тканях. Emesis и мягкие табуретки были замечены во всех группах обработки, включая плацебо, и были увеличены в частоте с увеличением дозы и продолжительности обработки. Emesis был более явен в мужчинах высоко-дозы.
Ваше сообщение должно содержать от 20 до 3000 символов!